Die Orkhorden, welche aus Draenor stammen, fallen in die von Menschen bewohnte Welt Azeroth, mit Hilfe des Dunklen Portals, ein. Ihr Ziel ist die Unterwerfung der Menschheit und Eroberung der menschlichen Hauptstadt Sturmwind.
Ein kleiner Söldnertrupp nimmt eine scheinbar einfache Routinemission im Amazonas an. Die Jungs sitzen bereits im Flieger Richtung Vegas und freuen sich auf die entspannenden Tage dort, bis der Flieger plötzlich getroffen wird und mitten im Dschungel abstürzt. Nun müssen sie nicht nur das ursprüngliche Zielobjekt zurückholen, sondern auch noch einen Weg nach Hause finden. Leider wird dies durch einen ansässigen Warlord, welcher auch die Einheimischen tyrannisiert, deutlich erschwert.
Nick "Havoc" Parker, ein erfahrener Kommando der GDI, muss die, von Nod entführten, Tiberiumwissenschaftler befreien. Diese werden von der "Schwarze Hand", einer Nod-Eliteeinheit, gefangen gehalten und gezwungen am Projekt "ReGenesis" mitzuarbeiten, welches die Mutationen von Menschen durch eine Bestrahlung mit Tiberium beschleunigen soll.
Die 13 mächtigsten Zauberer von Eo, die Zirkelmagier, stürzten die Welt in Chaos und Verzweiflung. In ihrem Verlangen nach unendlicher Macht mithilfe einer einzigartigen Sternenkonstellation, der Konvokation, brachten sie Tod und Verderben. Gigantische Armeen von beschworenen Runenkriegern verwüsteten jedes Land. Ganze Kontinente gingen durch die Macht der Elemente unter, welche die Magier mit ihren dunklen Ritualen heraufbeschworen hatten. Am Ende gingen die Zirkelmagier selbst unter.
Nach der katastrophalen Invasion der Erde, durch die Höllenkreaturen, entschied sich die globale Regierung, Maßnahmen gegen weitere Invasionen einzuleiten. Die UAC wurde unter neuer Leitung (die alten Aktionäre und Treuhänder waren eh alle tot) neu gegründet und sollte Geräte entwickeln, um eine zukünftigen Angriff aus der Hölle abzuwehren.
Nachdem John McAffrey, durch eine Fehleinschätzung seinerseits, im Dienst eine Geisel erschoss, verliert er seinen Job als Polizist. Daraufhin gründet er seine eigene Privatdetektei, welche allerdings recht erfolglos bleibt. Die Aufträge Jobs bleiben aus, die Schulden werden immer größer und das alte Büro wurde zu teuer. Ziemlich am Ende der Gesellschaft angekommen, nimmt McAffrey jeden Job dankbar an, um damit die Ebbe in der Kasse zu beenden. Doch 1 Unheil kommt selten allein und plötzlich befindet er sich zur falschen Zeit am falschen Ort.
Erneut betreibt die UACExperimente mit der dimensionalen Gateway Technologie, diese Mal auf Io, einem Mond des Jupiters. Das Experiment wird von einem Trupp Marines geschützt, die nach dem ersten Öffnen des Tores, die Dämonen aus der Hölle zurückschlagen können. Die Forschung geht weiter und alle Sicherheitsmaßnahmen werden auf das Tor gerichtet.