Nick "Havoc" Parker, ein erfahrener Kommando der GDI, muss die, von Nod entführten, Tiberiumwissenschaftler befreien. Diese werden von der "Schwarze Hand", einer Nod-Eliteeinheit, gefangen gehalten und gezwungen am Projekt "ReGenesis" mitzuarbeiten, welches die Mutationen von Menschen durch eine Bestrahlung mit Tiberium beschleunigen soll.
Die 13 mächtigsten Zauberer von Eo, die Zirkelmagier, stürzten die Welt in Chaos und Verzweiflung. In ihrem Verlangen nach unendlicher Macht mithilfe einer einzigartigen Sternenkonstellation, der Konvokation, brachten sie Tod und Verderben. Gigantische Armeen von beschworenen Runenkriegern verwüsteten jedes Land. Ganze Kontinente gingen durch die Macht der Elemente unter, welche die Magier mit ihren dunklen Ritualen heraufbeschworen hatten. Am Ende gingen die Zirkelmagier selbst unter.
Nach der katastrophalen Invasion der Erde, durch die Höllenkreaturen, entschied sich die globale Regierung, Maßnahmen gegen weitere Invasionen einzuleiten. Die UAC wurde unter neuer Leitung (die alten Aktionäre und Treuhänder waren eh alle tot) neu gegründet und sollte Geräte entwickeln, um eine zukünftigen Angriff aus der Hölle abzuwehren.
Nachdem John McAffrey, durch eine Fehleinschätzung seinerseits, im Dienst eine Geisel erschoss, verliert er seinen Job als Polizist. Daraufhin gründet er seine eigene Privatdetektei, welche allerdings recht erfolglos bleibt. Die Aufträge Jobs bleiben aus, die Schulden werden immer größer und das alte Büro wurde zu teuer. Ziemlich am Ende der Gesellschaft angekommen, nimmt McAffrey jeden Job dankbar an, um damit die Ebbe in der Kasse zu beenden. Doch 1 Unheil kommt selten allein und plötzlich befindet er sich zur falschen Zeit am falschen Ort.
Erneut betreibt die UACExperimente mit der dimensionalen Gateway Technologie, diese Mal auf Io, einem Mond des Jupiters. Das Experiment wird von einem Trupp Marines geschützt, die nach dem ersten Öffnen des Tores, die Dämonen aus der Hölle zurückschlagen können. Die Forschung geht weiter und alle Sicherheitsmaßnahmen werden auf das Tor gerichtet.
Die Union Aerospace Corporation (UAC) führt verschiedene Teleportationsexperimente, auf den beiden Marsmonden Deimos und Phobos, durch und öffnen dadurch ungewollt ein Tor zur Hölle. Darauf besetzen Dämonen die Forschungseinrichtungen, töten alle Menschen oder verwandeln sie in Zombies. Nur ein namenloser Space Marine überlebt und muss sich nun durch Horden von Dämonen und Untoten kämpfen.
Dark44Shadow, der verrückte Clonk Liebhaber, will auch mal gegen mich verlieren. Also werde ich ihm die Ehre, gegen mich zu verlieren, auch einmal erweisen.