In der Welt von Sanktuario, genauer in dem Dorf Tristram und in einem Dungeon unter der Kirche des Dorfes, soll die Welt von dem mächtigen Dämonen Diablo befreit werden. Im Verlauf des Spiels, wird man von den Bewohnern des Dorfes durch Handel, Reparatur der Ausrüstung oder Wissen unterstützt.