Ein kleiner Söldnertrupp nimmt eine scheinbar einfache Routinemission im Amazonas an. Die Jungs sitzen bereits im Flieger Richtung Vegas und freuen sich auf die entspannenden Tage dort, bis der Flieger plötzlich getroffen wird und mitten im Dschungel abstürzt. Nun müssen sie nicht nur das ursprüngliche Zielobjekt zurückholen, sondern auch noch einen Weg nach Hause finden. Leider wird dies durch einen ansässigen Warlord, welcher auch die Einheimischen tyrannisiert, deutlich erschwert.
Ein junger Wikinger namens Ragnar, überlebt als einziger das Massaker an seinem Dorf. Von Rachegelüsten getrieben, versucht er nun denjenigen aufzuspüren, der seinen Stamm verraten hat. Der Verräter war Conrack, der die heiligen Runensteine zerstören will, um Loki, den verstoßenen Sohn Odins, zu befreien.Ragnar bekommt bei seinem Rachefeldzug, die Hilfe von Odin höchst persönlich.
In der Welt von Sanktuario, genauer in dem Dorf Tristram und in einem Dungeon unter der Kirche des Dorfes, soll die Welt von dem mächtigen Dämonen Diablo befreit werden. Im Verlauf des Spiels, wird man von den Bewohnern des Dorfes durch Handel, Reparatur der Ausrüstung oder Wissen unterstützt.