JC Denton und sein älterer Bruder Paul Denton sind, mit Nanotechnologie verbesserte, Agenten der United Nations Anti-Terrorist Coalition, kurz UNATCO. Diese kämpft momentan gegen die terroristische National Secessionist Forces, kurz NSF, welche behauptet das die Entwicklung und Vertrieb von Ambrosia, das einzige Heilmittel gegen die weltweit verbreitete Seuche Der graue Tod, von einer geheimen Organisation kontrolliert und beschränkt wird. JC Denton erhält nun seinen ersten Auftrag. Die von derNSFeingenommene Liberty Island zu infiltrieren, die gefangene Geisel zu retten und den dortigen Anführer festzunehmen.
Ein kleiner Söldnertrupp nimmt eine scheinbar einfache Routinemission im Amazonas an. Die Jungs sitzen bereits im Flieger Richtung Vegas und freuen sich auf die entspannenden Tage dort, bis der Flieger plötzlich getroffen wird und mitten im Dschungel abstürzt. Nun müssen sie nicht nur das ursprüngliche Zielobjekt zurückholen, sondern auch noch einen Weg nach Hause finden. Leider wird dies durch einen ansässigen Warlord, welcher auch die Einheimischen tyrannisiert, deutlich erschwert.
Nick "Havoc" Parker, ein erfahrener Kommando der GDI, muss die, von Nod entführten, Tiberiumwissenschaftler befreien. Diese werden von der "Schwarze Hand", einer Nod-Eliteeinheit, gefangen gehalten und gezwungen am Projekt "ReGenesis" mitzuarbeiten, welches die Mutationen von Menschen durch eine Bestrahlung mit Tiberium beschleunigen soll.
Nach der katastrophalen Invasion der Erde, durch die Höllenkreaturen, entschied sich die globale Regierung, Maßnahmen gegen weitere Invasionen einzuleiten. Die UAC wurde unter neuer Leitung (die alten Aktionäre und Treuhänder waren eh alle tot) neu gegründet und sollte Geräte entwickeln, um eine zukünftigen Angriff aus der Hölle abzuwehren.
Erneut betreibt die UACExperimente mit der dimensionalen Gateway Technologie, diese Mal auf Io, einem Mond des Jupiters. Das Experiment wird von einem Trupp Marines geschützt, die nach dem ersten Öffnen des Tores, die Dämonen aus der Hölle zurückschlagen können. Die Forschung geht weiter und alle Sicherheitsmaßnahmen werden auf das Tor gerichtet.
Die Union Aerospace Corporation (UAC) führt verschiedene Teleportationsexperimente, auf den beiden Marsmonden Deimos und Phobos, durch und öffnen dadurch ungewollt ein Tor zur Hölle. Darauf besetzen Dämonen die Forschungseinrichtungen, töten alle Menschen oder verwandeln sie in Zombies. Nur ein namenloser Space Marine überlebt und muss sich nun durch Horden von Dämonen und Untoten kämpfen.
Als Mitglied einer Spezialeinheit wird man nach Kolumbien geschickt, um dort mehrere Drogenbosse des größten Kartells ausfindig zu machen und sie zu stoppen.
Langweiliges Hintergrundwissen:
Das Spiel stammt von City Interactive, einem internationalen Publisher und polnischen Entwickler, welcher für besonderst herausragende Shooter bekannt ist.