Außerirdische haben die Schürfroboter der Post-Terran Mining Corporation (PTMC) in ihren Bergwerken auf dem Mond und den Planeten unseres Sonnensystems unter ihre Kontrolle gebracht. Die wenigen menschlichen Angestellten wurden gefangengenommen oder getötet. Die Aufgabe des Spielers ist es, als der Söldner Material Defender die Bergwerke von den Robotern zu säubern, die Gefangenen zu befreien und die Hauptreaktoren der Minen zu zerstören.
Das Spiel spielt im Jahre 2552, als das Volk der Erde aus Überbevölkerung gezwungen war, auf anderen Planeten zu siedeln. 32 Jahre vorher war der Kontakt zu einer Äußeren Kolonie namens "Harvest" verloren gegangen. Als ein Kampfverband zur Erkundung geschickt wurde, kam nur ein einziges schwer beschädigtes Schiff wieder zurück. Die Crew berichtete von einem "unbesiegbaren außerirdischen Schiff" das die menschlichen Streitkräfte mühelos vernichtete. Das war die erste Begegnung mit der Allianz.
In der Welt von Sanktuario, genauer in dem Dorf Tristram und in einem Dungeon unter der Kirche des Dorfes, soll die Welt von dem mächtigen Dämonen Diablo befreit werden. Im Verlauf des Spiels, wird man von den Bewohnern des Dorfes durch Handel, Reparatur der Ausrüstung oder Wissen unterstützt.
In der fernen Zukunft haben die Fortschritte der Wissenschaft die Fähigkeit der Menschheit sie zu kontrollieren überschritten. Während eines subatomaren Experiments verursacht ein Unfall eine unkontrollierbare Fusionsreaktion, die die Oberfläche der Erde völlig verwüstet. Ein Jahr später wurde die Erde von der herrschenden kaiserlichen Theokratie als verloren eingestuft, was bedeutet, dass es jetzt für jedermann legal ist alle Güter auf dem Planeten zu bergen. Söldner von überall kommen nun, um den toten Planeten zu überfallen und müssen dabei nicht nur gegeneinander kämpfen, sondern auch gegen die Roboter welche die Regierung zurückgelassen hat.
Die Welt wird von unzähligen tyrannischen Königen und Königinnen beherrscht und wir machen uns auf, sie zu stürzen und die Welt unter unserer friedlichen Herrschaft zu vereinigen.